Het mechanisme waarmee kankercellen hun snelle vermeerdering ondersteunen, legt tegelijkertijd een kwetsbaarheid bloot die benut kan worden voor nieuwe kankerbehandelingen. Onderzoekers hebben vastgesteld dat de extreem hoge activiteit van specifieke groeigenen fysieke schade veroorzaakt aan het eigen DNA van de tumorcel. Kankercellen proberen deze breuken herhaaldelijk te herstellen om te overleven, maar bij dat herstelproces ontstaan kleine fouten. Deze opeenhoping van mutaties stelt de tumor in staat te evolueren en agressiever te worden, terwijl het proces tegelijkertijd een aangrijpingspunt vormt om de overleving van de cel gericht te verstoren.
- Extreme genactiviteit veroorzaakt dubbelstrengs DNA-breuken in kankercellen.
- Zogenaamde ‘super-enhancers’ sturen deze overmatige groei aan op specifieke plekken in het genoom.
- Het constante herstelproces introduceert mutaties die de tumor helpen aanpassen.
- De afhankelijkheid van dit herstelmechanisme biedt kansen voor nieuwe doelgerichte therapieën.
Genactiviteit zet het genoom onder fysieke spanning
Het onderzoek, uitgevoerd onder leiding van promovendus Osama Hidmi en professor Rami Aqeilan van De Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem en gepubliceerd in Science Advances, brengt een tot dusver onderbelichte oorzaak van genetische instabiliteit in kaart. Om snel te kunnen delen, moeten kankercellen bepaalde genen veel intensiever activeren dan gezonde cellen doen.
In de moleculaire biologie fungeren zogeheten ‘super-enhancers’ als krachtige controlepanels op het DNA die de expressie van nabijgelegen genen drastisch verhogen. Waar dit proces in een gezonde cel strikt gereguleerd wordt, dwingen kankercellen deze regio’s tot continue maximale prestaties om groeiprogramma’s actief te houden. Met behulp van een gevoelige methode om het genoom in kaart te brengen, ontdekte het onderzoeksteam dat deze overbelasting directe fysieke gevolgen heeft.
Onderzoekers ontdekten dat ernstige dubbelstrengs DNA-breuken niet willekeurig ontstaan, maar zich specifiek ophopen binnen de genen die door super-enhancers worden aangestuurd.
Herhaaldelijk herstel stelt de tumor in staat te evolueren
Bij een dubbelstrengs breuk raken beide strengen van het DNA-molecuul volledig doorgesneden, wat een van de meest ernstige vormen van celbeschadiging is. Kankercellen reageren hierop door continu alarm-signalen uit te zenden die de cellulaire herstelmachinerie naar de beschadigde zones bepalen. Door de schade steeds opnieuw te repareren, blijft de tumorcel in eerste instantie in leven.
Elke herstelronde brengt echter een klein risico op kopieerfouten met zich mee. Naverloop van tijd zorgen deze opgebouwde mutaties ervoor dat het genoom steeds instabieler wordt. Dit stelt een tumor in staat om nieuwe eigenschappen te ontwikkelen, zoals een verhoogd vermogen om uit te zaaien, te overleven onder stressvolle omstandigheden of weerstand te bieden aan bestaande behandelingen.
Voor de medische wetenschap impliceert dit inzicht dat genetische instabiliteit bij kanker niet slechts een willekeurig bijproduct is van de ziekte. Het is in veel gevallen een rechtstreeks gevolg van de extreme werkdruk die de cel zichzelf oplegt om te kunnen blijven groeien.
Eigen groeidrift wordt een potentieel zwak punt
Omdat kankercellen zo sterk afhankelijk zijn van deze overbelaste DNA-zones, kan het verstoren van het herstelproces de overleving van de tumor direct in gevaar brengen.
De ontdekking dat tumoren hun eigen DNA beschadigen om te blijven groeien, biedt aanknopingspunten voor het ontwikkelen van nieuwe behandelstrategieën. Toekomstige therapieën zouden zich specifiek kunnen richten op het blokkeren van de activiteit van super-enhancers, of op het verhinderen van het herstel van de DNA-breuken die door deze regio’s worden veroorzaakt. Omdat gezonde cellen niet in dezelfde mate afhankelijk zijn van deze extreme genexpressie, zou een dergelijke aanpak de tumor gericht kunnen treffen zonder gezonde weefsels op dezelfde manier te belasten.
Biedt het gericht verstoren van DNA-herstelmechanismen volgens jou een veelbelovende koers voor toekomstig kankeronderzoek? Deel je gedachten hieronder.
